Projektgruppe Onkologie

Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB

Regenerative Technologien für die Onkologie

Die Projektgruppe »Regenerative Technologien für die Onkologie« des Fraunhofer IGB wurde 2009 zeitgleich mit dem Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin an der Universitätsklinik Würzburg eingerichtet und arbeitet eng mit der Gruppe am Lehrstuhl zusammen. Sowohl Projektgruppe als auch Lehrstuhl sind in Räumen der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg untergebracht. Die Projektgruppe profitiert so von der Anbindung einerseits an die Forschung des Fraunhofer IGB und andererseits an die medizinische Fakultät der Universität Würzburg.

Forschungsthemen

Jedes Jahr erkranken deutschlandweit ca. eine halbe Million Menschen an Krebs. Circa eine Viertelmillion Menschen stirbt in Deutschland jährlich durch eine Krebserkrankung. Nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Krebs damit die zweithäufigste Todesursache in Deutschland.

Krebszellen wachsen unkontrolliert und bilden für ihre Nährstoffversorgung eigene Blutgefäße aus. Viele Tumorzellen gelangen über das Blut- oder Lymphsystem in weit entfernte Organe und bilden dort Metastasen, die schwer behandelbar sind. Ein wichtiges Ziel unserer Arbeiten ist es daher, die Mechanismen des Krebswachstums, der Bildung von Metastasen und deren Verteilung im menschlichen Körper aufzuklären.

Entwicklung humaner dreidimensionaler Tumormodelle als Testsystem

Ein Schwerpunkt der Projektgruppe ist die Entwicklung humaner dreidimensionaler Testsysteme für die Entwicklung von Krebsmedikamenten. Mit primären Zellen und mit Tumorzelllinien sollen gewebespezifische, vaskularisierte In-vitro-Tumormodelle als Testsysteme generiert werden. Die am Fraunhofer IGB in der Abteilung Zellsysteme etablierte Methodik, menschliche Gewebe mittels eines funktionellen Blutgefäßäquivalents in vitro zu züchten, wird dabei in der Projektgruppe auf die Herstellung humaner vaskularisierter Tumoren transferiert: Wird das artifizielle Tumorgewebe in einem Bioreaktorsystem (analog zur Blutversorgung im menschlichen Körper) über Blutgefäße versorgt, können molekulare Mechanismen zur Angiogenese (der Ausbildung neuer Blutgefäße) und andere relevante Mechanismen der Tumorenentstehung und der Metastasen-Bildung in vitro untersucht werden. Ebenso kann mit Hilfe solcher Tumormodelle untersucht werden, auf welche Weise bestimmte Wirkstoffe im Tumor verteilt werden. Mithilfe dieser Tumormodelle soll die Möglichkeit eröffnet werden, neue Tumor-Diagnostika, -Therapeutika sowie gezielte Therapieverfahren unter Umgehung von Tierversuchen direkt an humanen Tumoren in vitro zu entwickeln und zu validieren.

Untersuchung der Entstehung von Tumorstammzellen

Ein weiterer Fokus soll auf der Untersuchung der Entstehung von Tumorstammzellen und ihrer Nischen in den in vitro generierten Tumormodellen liegen. Genauso wie gesunde Gewebestammzellen teilen sie sich selten und sind deshalb unempfindlich gegen konventionelle Therapien mit Chemotherapeutika oder Bestrahlungstherapien. Diese Resistenz erschwert die Krebstherapie und kann zu Rezidiven, einem Wiederauftreten des Tumors, oder zu Metastasen führen. Es gibt Hinweise, dass Tumorstammzellen in ihrer spezifischen Mikroumgebung (englisch niche) vor therapeutischen Angriffen geschützt sind. Gelingt es uns, eine solche Nische in vitro nachzubilden, könnten gezielt Therapeutika gesucht werden, die direkt auf die Tumorstammzellen wirken.

Wissenswertes

  • Wie entsteht Krebs?

Krebs ist, genau genommen, ein »Nebenprodukt« des Evolutionsprozesses: Mutationen, die bei der Vervielfältigung der DNA auftreten, können einerseits den Organismus in einer Weise verändern, die ihm einen Selektionsvorteil verschafft, andererseits können sie, wenn sie z. B. Proteine betreffen, die am Zellzyklus beteiligt sind, die Krebsentstehung begünstigen. Die meisten Mutationen haben jedoch keine Folgen für den Organismus oder werden durch körpereigene Reparaturmechanismen eliminiert. Steigt jedoch die Anzahl der Mutationen, beispielsweise durch Strahlenbelastung oder kanzerogene Substanzen, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine Krebszelle bildet, die den Grundstock für einen Tumor und spätere Metastasen bildet. Diese Tumorzellen sind potenziell unsterblich und bringen durch Zellteilung weitere Tumorzellen hervor. Die Vermehrung und das Überleben der Zellen wird durch die unmittelbare Umgebung der Tumorzellen gefördert, da umgebende Gewebszellen von den Tumorzellen dazu gebracht werden, wachstums- und proliferationsfördernde Stoffe zu sezernieren. Unter anderem induzieren die Krebszellen auch die Ausschüttung von Faktoren, welche die Bildung neuer Blutgefäße zur Versorgung des Tumors anregen. Ein Gewebe, das von diesen Blutgefäßen durchzogen ist, wird als vaskularisiert bezeichnet.

Projekte

Die Projektgruppe arbeitet eng mit dem Lehrstuhl für Tissue Engineering und regenerative Medizin in Würzburg zusammen.

  • Entwicklung eines Haut-Tumormodells

Basierend auf dem humanen 3-D-Hautmodell des Fraunhofer IGB (Patent-Nr. EP 1 290 145B1) sollen Entstehung und Progression maligner Melanome untersucht werden. Maligne Melanome sind eine tödliche Hauterkrankung, die weltweit verbreitet ist. In Deutschland erkranken im Schnitt ca. 24 000 Menschen jährlich an der tödlichen Hautkrankheit. Die Aggressivität maligner Melanome wird bedingt durch ihre Eigenschaft, früh Metastasen zu bilden und über Lymph- und Blutbahnen zu streuen. Mittels molekularbiologischer Ansätze sollen vor allem die Mechanismen erforscht werden, welche die Metastasierung initieren.

  • Entwicklung eines Darm-Tumormodells

Ausgehend von humanen Dickdarm-Karzinom-Zelllinien sollen dreidimensionale In-vitro-Tumormodelle auf der Basis der BioVaSc® generiert werden, mit deren Hilfe neue Darmkrebsmedikamente und -therapien getestet werden können.

  • Untersuchung von Stroma-Tumor-Interaktionen

Tumor-assoziierte Fibroblasten spielen eine bedeutende Rolle bei der Tumorentwicklung und stellen ein mögliches Ziel für Krebstherapien dar. Sie sind Bestandteil des Bindegewebes (Stroma), das einzelne Organe durchzieht und untergliedert. In einem Tumor werden alle nicht-tumorösen Zellen als stromale Zellen bezeichnet, wobei es sich vor allem um Fibroblasten handelt. Im Falle einer Verwundung werden Fibroblasten vorübergehend aktiviert und induzieren dadurch die Zellteilung der Gewebszellen, welche zum Wundverschluss und damit zur Heilung führen. Im Falle eines Tumors werden die Fibroblasten dauerhaft aktiviert und sind an der Progression des Tumors maßgeblich beteiligt. Daher wird Krebs auch oft als »nicht-heilende Wunde« bezeichnet (Dvorak 1986).

  • Entwicklung eines Lungen-Tumormodells

Entsprechend der Entwicklung eines Darmkrebsmodells soll über den Aufbau von Tumorgewebe aus Lungenkarzinomzelllinien und Stromazellen ein humanes dreidimensionales Tumormodell auf Basis der BioVaSc® etabliert werden. Dies soll zur Austestung von Medikamenten und Therapien dienen und Untersuchungen von Tumor-Stroma-Interaktionen ermöglichen.

  • Neurofibrom-Modell

In Kooperation mit der Charité Berlin werden aus Neurofibromatose (NF)-1-assoziierten Tumoren (wie Neurofibromen) erhaltene Zellkulturen sowie aus humaner Haut isolierte Primärzellen  (Endothelzellen, Fibroblasten) verwendet, um auf der BioVaSc® dreidimensionale In-vitro-Modelle aufzubauen, an denen die komplexe Krankheit NF-1 untersucht werden kann. Der Fokus liegt dabei auf der Erforschung der Bildung maligner peripherer Nervenscheidentumore (malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNSTs) aus ursprünglich benignen (gutartigen) Neurofibromen. Auch hier sollen Tumor-Stroma-Interaktionen analysiert werden.

  • Dvorak HF. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med 1986; 315: 1650–9.

Leistungen

  • Herstellung und biochemische Modifikation von dreidimensionalen Trägerstrukturen für das Tissue Engineering mittels Elektrospinning
  • Isolierung primärer humaner Stamm- und Tumorzellen
  • Aufbau von Kokulturen zur Generierung humaner solider Tumoren als in-vitro-Tumortestsysteme
  • Entwicklung spezifischer Bioreaktoren für verschiedene Tumormodelle
  • Entwicklung humaner vaskularisierter Tumorgewebe zur Etablierung individueller Diagnostika und personalisierter Therapien
  • Zellbiologische Analytik der Tumorgewebe: molekularbiologische, histologische und immunhistologische Methoden, Durchflusszytometrie (FACS) inklusive Cell-sorting
  • Target-Screening für neue Tumor-Therapeutika

 

Unsere Forschungsleistungen können für die gesamte Wertschöpfungskette in der Entwicklung von Krebsmedikamenten genutzt werden:

  • Untersuchung des Wirkprinzips und/oder der Nebenwirkungen eines neuen Wirkstoffkandidaten mittels vaskularisierter humaner in-vitro-Tumortestsysteme
  • Einsatz des Tumormodells bei der Verfahrensentwicklung zur Optimierung von Wirkstoffen oder Diagnostika
  • Durchführung und Validierung von In-vitro-Versuchen als Alternative zum Tierversuch am Ende der präklinischen Entwicklungsphase
  • Untersuchungen zur Effizienz eines in der Zulassung befindlichen neuen Pharmakons
  • Kooperation mit der medizinischen Fakultät Würzburg zur Organisation der klinischen Phasen I-III

Ausstattung

  • Zellkulturlabore für Arbeiten nach Sicherheitsstufen S1, S2 GenTSV
  • Zellanalytik: inverses Fluoreszenzmikroskop, FACS, Mikrodissektionsanlage, Raman-Spektroskopie

Publikationen

  • Poster: Development and validation of a preclinical in-vitro tumor test system. Nietzer S. L., Dandekar G., Walles H. Forum Life Science 2011, München.