Verfahrensentwicklung für Tissue-Engineering-Produkte

Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB

Autologe Transplantate und Zelltherapie

Das Fraunhofer IGB bietet die Verfahrensentwicklung und Produktion von dreidimensionalen, organoiden Zellstrukturen an, die zur Wiederherstellung der biologischen Funktion geschädigter Gewebe oder Organe eingesetzt werden können. Dies beinhaltet die Isolierung von Primärzellen aus Biopsiematerial, die Optimierung der Kultivierungsbedingungen, den Aufbau des organoiden Systems, die Überprüfung der biologischen Funktion des Gewebekonstruktes sowie die Prüfung der Biokompatibilität.

Der Weg zum Produkt

Knorpeltransplantat nach 4 Wochen.


Korpeltransplantat nach einem Jahr.

Der Weg zu einem anwendungsreifen TE-Produkt besteht aus zwei Hauptabschnitten: Der erste ist die experimentelle Etablierung und Verifizierung eines Verfahrens, das zum gewünschten Produkt führt, der zweite Abschnitt umfasst die Anpassung dieses Verfahrens an arzneimittelrechtliche Vorgaben. Erst letztere legitimiert den medizinischen Einsatz im Rahmen von klinischen Prüfungen und später in der Patientenversorgung. Der derzeitige Stand der Wissenschaft und Technik beschreibt für den Bereich der TE-Produkte nahezu ausschließlich so genannte patientenspezifische oder – terminus technicus – Nichtfertigarzneimittel. Bei der Herstellung solcher Produkte werden einem Patienten oder einem Spender Zellen entnommen und im Labor so aufgearbeitet, dass sie zur Therapie einer spezifischen Erkrankung verwendet werden können. Die Abteilung Zellsysteme hat in den letzten Jahren für beide Abschnitte der Verfahrensentwicklung ihre Kompetenz unter Beweis gestellt.

Verfahrensentwicklung

Die langjährige Erfahrung im Bereich der Isolierung, der Charakterisierung und der in vitro Kultur von humanen Primärzellen und in der Etablierung dreidimensionaler Zellkulturen weisen das Fraunhofer IGB für den ersten dieser beiden Arbeitsabschnitte als kompetenten Kooperationspartner aus. Hinzu kommt ein sehr guter Kenntnisstand über Zellkulturmatrixelemente, insbesondere über die Verwendung von Kollagenen. Die wissenschaftliche Entwicklung von in vitro gezüchtetem, transplantierfähigem Material schließt aber neben der ausführlich dokumentierten Verfahrensentwicklung auch Untersuchungen zur Biokompatibilität und die Anwendung in einem geeigneten Tiermodell mit ein.

Good Manufacturing Practice (GMP) und Arzneimittelgesetz (AMG)

Der zweite Abschnitt, die Anpassung eines entwickelten Verfahrens an die aktuellen GMP-Richtlinien, erfordert vor allem profunde Kenntnis derjenigen Arzneimittelgesetze, die sich auf die Auslegung GMP-Richtlinien für den Bereich Tissue Engineering erstrecken. Ziel hierbei ist, die so genannte Herstellungserlaubnis nach §13 AMG zu erlangen. Um dieses Ziel zu erreichen, muss das Verfahren stark formalisiert und in hohem Maße dokumentiert werden. So wird ein an sich einfach zu beschreibender Prozess normalerweise von mehreren hundert spezifischen, hierarchisch gegliederten und autorisierten Dokumenten begleitet, die sich insbesondere bei einer späteren Markteinführung des Produktes über die Grenzen Deutschlands hinaus als zwingend erforderlich erweisen.

Die nachfolgend genannten Punkte sind Teil der Vorgehensweise, die eine erfolgreiche Verfahrensentwicklung ausmacht:

  • Definition der Eignung und Eingangsprüfung von Ausgangsmaterialien und die vertragliche Bindung und gegebenenfalls Auditierung der dafür vorgesehenen Zulieferer
  • Qualifizierung und Validierung der für Herstellung und Prüfung benötigten Gerätschaften und Anlagen
  • Teilnahme an Personalschulungsmaßnahmen
  • Definition der Herstellungs- und Prüfabläufe durch Standardarbeitsanweisungen und Protokolle und entsprechender über- und untergeordneter Dokumente
  • Bestimmung von Spezifikationen, die die Qualität des Produktes ausweisen
  • Festlegung von Inprozess- und Endproduktkontrollen
  • Gewährleistung der biologischen Sicherheit des Produktes durch ausreichende und nach Stand der Wissenschaft und Technik geeignete Prüfungen
  • Definition der Eignung, vertragliche Bindung und Auditierung von externen Prüflaboren
  • Abstimmung des Freigabeprozederes
  • Ziehen und Lagern von Rückstellmustern
  • Validierung des Gesamtprozesses; die Archivierung der Dokumentation und Know-How-Transfer zu einem pharmazeutischen Unternehmer