Wirkstoffentwicklung

Mithilfe DNA-basierter Technologien und humaner Gewebemodelle klären wir Wirt-Pathogen-Interaktionen auf, um neue Zielstrukturen für Antibiotika und zur Unterstützung der eigenen Immunabwehr zu identifizieren. Potenzielle Wirkstoffe untersuchen wir mit zellbasierten Assays, z. B. für immunmodulatorische Substanzen, auf der Grundlage von Struktur-Wirkungsbeziehungen. Für die Untersuchung von Wirkung und Nebenwirkungen potenzieller Wirkstoffe entwickeln wir dreidimensionale In-vitro-Gewebemodelle und Organ-on-a-Chip-Systeme auf Basis humaner primärer oder iPS-Zellen, die Tierversuche ersetzen können. Zudem erarbeiten wir Verfahren zur Herstellung von Pharmaproteinen: von der Etablierung neuer Expressionsvektoren, über die Stammentwicklung bis hin zur Aufreinigung der Pharmazeutika.

Target-Screening

Häufig liegt die Ursache einer Erkrankung in einem fehlerhaften Zusammenspiel körpereigener Moleküle, etwa aufgrund veränderter Rezeptoren oder Enzyme, denen in den zellulären Signalketten eine entscheidende Rolle zukommt. Für eine an der Ursache ansetzende Therapie ist daher die Kenntnis der veränderten zellulären Zielstrukturen (Targets) essenziell. Basierend auf eigenen Patenten hat das Fraunhofer IGB verschiedene Screening-Systeme, von einfachen zellbasierten Assays bis hin zu komplexen humanen Gewebemodellen mit Komponenten des Immunsystems entwickelt. Dadurch können das Zusammenspiel unterschiedlicher Zelltypen, z. B. bei Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis oder Dermatitis, oder Wirt-Pathogen-Interaktionen auf molekularer Ebene analysiert werden. Dadurch sind wir in der Lage, Zielstrukturen für die Entwicklung von Antibiotika/Antiinfektiva oder zur Modulation des eigenen Immunsystems zu identifizieren.

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Wirkstoff-Screening mit Immunrezeptoren

Das angeborene Immunsystem hat großen Einfluss auf den Verlauf von Allergien, Infektionen, Tumoren oder Autoimmunerkrankungen. Zentrale Regulatoren des angeborenen Immunsystems sind verschiedene Klassen von Immunrezeptoren. Agonisten und Antagonisten dieser Immunrezeptoren stellen daher einen neuen therapeutischen Ansatz für die Immuntherapie dar: Rezeptor-Agonisten stimulieren das angeborene Immunsystem, während Antagonisten Entzündungsprozesse hemmen. Mithilfe von zellbasierten Assays identifizieren wir neue immunmodulatorische Moleküle als potenzielle Wirkstoffkandidaten für die Therapie immunologischer Erkrankungen.

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Antimykotika-Screening

Ein hochdurchsatzfähiger, am Fraunhofer IGB entwickelter Assay kann für das Screening nach neuen antimykotischen Substanzen eingesetzt werden. Er misst die antimikrobielle Wirksamkeit einer Substanz und gleichzeitig den Einfluss  auf Humanzellen. So kann sichergestellt werden, dass nur pilztötende bzw. das Wachstum der Pilze hemmende, aber für den Menschen verträgliche Verbindungen weiteren Untersuchungen zugeführt werden.

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Wirkung, Nebenwirkung, Toxizität – Dreidimensionale In-vitro-Modelle als Testsysteme

Ein großer Teil von Wirkstoffkandidaten scheitert noch in den frühen klinischen Phasen, z. B. aufgrund mangelnder Wirkung oder unerwarteter Nebenwirkungen. Denn selbst hochentwickelte Tiermodelle sind nicht in der Lage, den komplexen menschlichen Körper und speziell menschliche Krankheiten nachzubilden. Das Fraunhofer IGB arbeitet daher an dreidimensionalen In-vitro-Modellen auf der Basis humaner Zellen und Gewebe, die bereits in der präklinischen Forschung Aussagen über Wirkungen und Nebenwirkungen erlauben und Tierversuche ersetzen können. So charakterisieren wir potenzielle Wirkstoffe in vitro unter Verwendung komplexer organtypischer 3D-Gewebemodelle – sowohl »gesunder« als auch »erkrankter« Gewebe. Die Barriere-Gewebe des Menschen Haut, Darm, Atemwege und Blut-Hirn-Schranke werden als Gewebemodelle aus primären oder iPS-Zellen aufgebaut, um neue Wirkstoffe auf Absorption, Verteilung im Organmodell, Toxizität und Wirksamkeit zu untersuchen. In den Gewebemodellen simulieren wir klinische Therapie-Schemata, um neue prognostische Marker, Resistenz- oder Wirkungsmechanismen durch molekulare Methoden wie Genexpressions- und Proteomanalysen sowie mittels Histologie und konfokaler Raman-Spektroskopie zu identifizieren.

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Präklinische Tests mit Organ-on-a-Chip-Systemen

Darüber hinaus beschäftigen wir uns mit der Entwicklung, Validierung und Anwendung hiPS-basierter reproduzierbarer Organ-on-a-Chip-Systeme. Diese vereinen die Merkmale klassischer Zell-Assays (menschliche Gene) und der Tiermodelle (3D-Gewebe und Blutkreislauf) und bieten die Möglichkeit, nach den Vorgaben des 3R-Prinzips (Replace, Reduce, Refine) Tierversuche zu reduzieren und die Aussagekraft präklinischer Resultate zu erhöhen. Erste Systeme bauen wir mit Herzmuskelzellen und weißem Fettgewebe auf, um Wirkstoffe auf ihre Herztoxizität bzw. für die Indikationen Adipositas und Diabetes untersuchen zu können.

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Herstellung von Pharmaproteinen – Expression, Fermentation und Aufreinigung

Für die Herstellung von Pharmaproteinen erarbeiten wir Verfahren von der Etablierung neuer Expressionsvektoren über die Stammentwicklung in Mikroorganismen und Säugerzellen, die Optimierung von Fermentationsverfahren bis hin zur Aufreinigung der Pharmazeutika. Die GMP-konforme Herstellung klinischer Prüfware bieten wir über eine Kooperation im Fraunhofer-Verbund Life Sciences an. Erste generische Biologicals wie beta-Interferon sowie Eigenentwicklungen wie Soluferon sind bereits mit am Fraunhofer IGB entwickelten Verfahren auf dem Markt bzw. auslizensiert.

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Formulierung und Freisetzungssysteme für Wirkstoffe

Ein entscheidender Faktor bei der Entwicklung von funktionellen Inhaltsstoffen oder Wirkstoffen ist der Transport der Substanzen an ihren Zielort, beispielsweise in ein Gewebe oder eine Zelle. Das Fraunhofer IGB arbeitet an Materialien und Strukturen, die Stoffe gezielt zum Wirkort transportieren (Drug Delivery) und dort kontrolliert abgeben (Drug Release). Protein-Wirkstoffe können beispielsweise mittels Elektrospinning zu Drug-Release-Systemen verkapselt werden. Auch Matrices aus biobasierten, polymeren oder silikatischen Materialien in Form von (Nano-)Partikeln oder Schichten werden entwickelt.

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