Attract-Gruppe Organ-on-a-Chip

Die Entwicklung eines einzigen Arzneimittels dauert heutzutage häufig länger als zehn Jahre und erzeugt dabei durchschnittliche Kosten von mehreren Milliarden Euro. Ein großer Teil dieser Kosten fällt dabei auf die vorklinische Entwicklung des jeweiligen Wirkstoffes.

Wirkstoffentwicklung: Limitierung von Tiermodellen

Einschätzungen über Auswirkungen und generelle Eignung eines potenziellen neuen Wirkstoffes stützen sich während dieser Phase hauptsächlich auf Tiermodelle und einfache Versuche mit isolierten Zellen. Obwohl exzellente Forschung der letzten Jahrzehnte eine Vielzahl hochentwickelter Tiermodelle hervorgebracht hat, können Tiere niemals die menschliche Physiologie bzw. menschliche Krankheiten komplett nachbilden – die Übertragbarkeit der Resultate auf menschliche Probanden ist daher häufig nur eingeschränkt möglich. Darüber hinaus ist die Durchführung von Tierversuchen im Allgemeinen ethisch bedenklich.

Mikrofluidisches System mit Organbausteinen: Organ-on-a-Chip

Die Integration von physiologisch relevantem, menschlichem Gewebe oder Organbausteinen in künstliche, mikrofluidische Systeme, sogenannte Organs-on-a-Chip, ist eine neue Technologie, die das Potenzial hat, die Arzneimittelentwicklung zu revolutionieren. Das Prinzip der menschlichen Organs-on-a-Chip hat sich in den letzten Jahren von einer konzeptionellen Idee hin zu einer möglichen Alternative für Tiermodelle entwickelt und das Potenzial der Systeme ist inzwischen von Wissenschaftlern, der Pharmaindustrie sowie staatlichen Behörden allgemein anerkannt.

In der Attract-Gruppe Organ-on-a-chip am Fraunhofer IGB, Stuttgart, beschäftigen wir uns mit der Entwicklung, Validierung und Anwendung von neuartigen Organ-on-a-chip-Systemen, welche für die Arzneimittelentwicklung sowie in der personalisierten Medizin zum Einsatz kommen können.

Grundbausteine eines Organ-on-a-Chip

In der Attract-Gruppe Organ-on-a-Chip werden unterschiedliche mikrophysiologische Organ-on-a-Chip-Systeme, auch mikrophysiologische Systeme (MPS) genannt, entwickelt, die auf minimaler Grundfläche eine In-vivo-Struktur und Funktionalität der jeweiligen Organgewebe aufweisen.

Mikrophysiologische Umgebung durch Mikrofluidik

Die primäre Komponente dieser Systeme ist die mikrophysiologische Umgebung. Dazu werden Technologien der Mikrostrukturtechnik, der Materialwissenschaften und der Mikrofluidik verwendet, um Strukturen zu schaffen, die physiologisch korrekt die In-vivo-Umgebungsbedingungen des jeweiligen Gewebes in vitro nachbilden. Der Einsatz der Mikrofluidik ermöglicht dabei die Arbeit mit physiologisch relevanten Kleinstmengen an Flüssigkeiten sowie den Zu- und Abtransport löslicher Faktoren, wie Nährstoffen, Arzneimitteln oder Metaboliten.

hiPS-Zellen als menschliches Gewebe

Die zweite wichtige Komponente ist das integrierte menschliche Gewebe. Dabei vermeiden wir den Einsatz nicht-repräsentativer Zelllinien und arbeiten mit hiPS-Zellen. Durch gezielte Differenzierung von hiPS-Zellen können Zelltypen und Gewebe gewonnen werden, die sich bisher schwierig bzw. unmöglich aus primären Biopsien isolieren ließen. Da hiPS-Zellen kryokonservierbar und expandierbar sind, eignen sie sich auch für industrielle Anwendungen weitaus besser als beispielsweise primäre Zellen und ermöglichen reproduzierbarere Modelle. Im Unterschied zu embryonalen Stammzellen ist der Einsatz von hiPS-Zellen dabei ethisch wesentlich unproblematischer.

 

Vorteile von Organ-on-a-Chip-Systemen gegenüber Tierversuchen und Zelllinien

Die Entdeckung humaner induziert-pluripotenter Stammzellen (hiPS-Zellen) eröffnete die Möglichkeit, viele Einschränkungen von klassischerweise verwendeten Tiermodellen zu überwinden. Dies führte zu einem Paradigmenwechsel in der Entwicklung personalisierter und krankheitsspezifischer Modellsysteme. Speziell das Prinzip von Organ-on-a-Chip-Systemen hat sich in den letzten Jahren von einer konzeptionellen Idee hin zu einer möglichen Alternative für Tiermodelle entwickelt. Das Potenzial der Systeme ist inzwischen von Wissenschaft, der betroffenen Industrie sowie staatlichen Behörden allgemein anerkannt.

Organ-on-a-Chip-Systeme kombinieren die Alleinstellungsmerkmale der klassischen Zell-Assays (menschliche Gene) und der Tiermodelle (3D-Gewebe und Blutkreislauf). Sie ermöglichen es, die Notwendigkeit von Tierversuchen nach den Vorgaben des 3R-Prinzips (Replace, Reduce, Refine) zu reduzieren. Weiterhin verbessern sie die Übertragbarkeit der vorklinischen Resultate auf die klinischen Phasen und machen somit die gesamte Entwicklung kostengünstiger, sicherer und schneller.

 

Anwendungen von Organ-on-a-Chip-Systemen

Organ-on-a-Chip-Systeme finden primär Anwendung im Bereich des vorklinischen Screenings von Arzneimitteln zur Untersuchung der Wirksamkeit und zur Prüfung der Toxizität.

Zusätzliche Anwendungsmöglichkeiten existieren grundsätzlich in fast jedem Gebiet, in dem derzeit Tierversuche durchgeführt werden. Dazu zählen speziell die biomedizinische Grundlagenforschung, aber auch die Kosmetikindustrie, in der es eine große Nachfrage nach Alternativmethoden gibt. Der Grund dafür ist das komplette Einfuhrverbot für in Tierversuchen getestete Kosmetika in die EU seit wenigen Jahren.

Ein weiteres, vielversprechendes Anwendungsgebiet ist die personalisierte Medizin. Dieser Bereich ist bisher noch wenig entwickelt, besitzt jedoch langfristig sehr großes Potenzial.

Forschungsthemen

 

Retina-on-a-Chip

Das in diesem Projekt entwickelte Retina-on-a-Chip-System ermöglicht erstmals die physiologische Interaktion von Photorezeptoren der Netzhaut mit dem umliegenden retinalen Pigmentepithel in vitro. Der Chip eignet sich daher als Testsystem für die Erprobung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe. Ebenso kann er eingesetzt werden, um die Ursachen von Erkrankungen der Netzhaut wie der Makuladegeneration zu erforschen.

 

WAT-on-a-Chip

Nachbildung des menschlichen weißen Fettgewebes in einer vaskularisierten mikrophysiologischen Umgebung mit Anwendungen im Bereich PK/PD, ADMET sowie der Forschung an Stoffwechselerkrankungen.

 

BAT-on-a-Chip

Die Aktivierung von braunem und beigem Fettgewebe (BAT) ermöglicht neue Therapieansätze bei Diabetes und Adipositas. Das Fraunhofer IGB hat ein innovatives mikrofluidisches System zur Integration von (beigem) Fettgewebe entwickelt. Dieses ermöglicht eine Vielzahl unterschiedlicher Untersuchungen

Heart-on-a-Chip

Nachbildung des menschlichen Herzgewebes in einer vaskularisierten mikrophysiologischen Umgebung mit einer In-vivo-ähnlichen anisotropen Struktur und mit Anwendungen für Untersuchungen zu Kardiotoxizitäten und Arzneimittel-Wirksamkeiten.

Referenzprojekte

Biohybride Geruchs- und Geschmackssensorik

Laufzeit: Juni 2019 – Dezember 2021

Für den wirtschaftlichen Einsatz biologischer Geruchssensoren wird im Projekt »Biohybride Geruchs- und Geschmackssensorik« eine neue Plattformtechnologie entwickelt, die zellbasierte Biosensoren automatisiert herstellt. Die Biosensoren könnten Maschinen einen Geruchssinn verleihen und für verschiedenste Anwendungen weiterentwickelt werden, etwa die Detektion von Sprengstoffen, die Ortung von Gaslecks oder die Diagnose von Krankheiten aufgrund des Atems der Patienten. Das Projekt stellt einen prototypischen Anwendungsfall für die Fraunhofer-Initiative »Biologische Transformation« dar, in deren Rahmen sich die Institute IGB und IPA verstärkt der Verbindung von biologischen und technischen Systemen widmen.

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EUROoC – Interdisziplinäres Trainingsnetzwerk zur Weiterentwicklung der Organ-on-a-Chip-Technologie in Europa

Laufzeit: Dezember 2018 – November 2022

Das Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Network EUROoC schafft ein transeuropäisches Netzwerk von industriell orientierten Fachkräften, die in der Entwicklung und Anwendung der Organ-on-a-Chip (OoC)-Technologie ausgebildet sind. Aufgrund ihres enormen Anwendungspotenzials in Arzneimittelentwicklung und personalisierter Medizin entwickelt sich die OoC-Technologie mit großer Geschwindigkeit weiter.

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