Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGBIn dem von der Fraunhofer-Gesellschaft geförderten Projekt wurde eine Plattformtechnologie für die Entwicklung, Herstellung und Testung therapeutischer Viren aufgebaut. Als Proof of Concept ist ein onkolytisches Virus zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) in der Entwicklung. Die Arbeiten zum Virus-Engineering erfolgten dabei in der Arbeitsgruppe von Prof. Bailer, ebenso die Etablierung eines modularen onkolytisches Virus basierend auf HSV1.
TheraVision – Plattformtechnologie zur Entwicklung, Herstellung und Testung von Viren zur Tumortherapie
Zelllyse, erkennbar an der Plaquebildung, nach Infektion von Zellen mit grün fluoreszierenden HSV1-Viren.
Ausgangssituation
Viren sind fähig, effizient in Zellen einzudringen, darin eigene sowie fremde Proteine herzustellen, sich zu vermehren und schließlich die von ihnen infizierten Zellen abzutöten. Aufgrund dieser Eigenschaften haben Viren großes Potenzial in der Krebstherapie. Klinische Studien mit der ersten Generation onkolytischer (krebszerstörender) Viren sind vielversprechend, jedoch besteht noch erheblicher Optimierungsbedarf. Dieser umfasst die Entwicklung von Viren mit erhöhter Spezifität und Wirksamkeit, von skalierbaren und robusten Verfahren zu ihrer Herstellung sowie von Modellen zu ihrer präklinischen Testung.
Ziel
Das Konsortium des Fraunhofer-MAVO-Projekts TheraVision unter Leitung des Fraunhofer IGB mit den Instituten Fraunhofer ITEM, ISC, IZI und ITWM hat sich daher zum Ziel gesetzt, eine breit einsetzbare Plattformtechnologie zur kombinierten onkolytischen Virus-Immuntherapie auf Basis des Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV1) zu etablieren. Als Proof of Concept wurde ein onkolytisches Virus zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) entwickelt.
Engineering von therapeutischen Virus-Vektoren durch modulare Funktionalisierung eines Plattform-Vektors
Mittels gentechnischer Veränderung wurde ein HSV1-Plattform-Vektor etabliert, der durch Insertion von Transgenen zum onkolytischen Wirkstoff-Transporter funktionalisiert werden kann. Hohe Spezifität wird durch Zielsteuerung der Viren zu den Krebszellen erreicht, die Wirksamkeit wird durch Expression von Immunmodulatoren erhöht. Diverse fremde Antigene, die zur Tumorvakzinierung beitragen können, konnten schließlich virusvermittelt exprimiert werden.
Herstellung der Viren mit der arzneimittelrechtlich erforderlichen GMP-Qualität
Zur Produktion solcher Viren konnte bereits eine robuste und skalierbare Prozesssequenz entwickelt werden, die durch bioinformatische Modellierung unterstützt wurde und die arzneimittelrechtlich erforderliche GMP-Qualität (Good Manufacturing Practice) erfüllt.
Testung mittels neuer und aussagefähigerer präklinischer In-vitro- und In-vivo-Modelle
Zur präklinischen Validierung der therapeutischen Viren wurden neue Modelle etabliert, die geeignet sind, Therapieeffekte auf Primärtumoren sowie Metastasen in Anwesenheit humaner Immunzellen zu untersuchen. Diese reichen von humanen 3D-In-vitro-Tumormodellen bis hin zu zunehmend komplexeren humanisierten In-vivo-Mausmodellen.
Durch synergistische Kernkompetenzen konnte das Konsortium gemeinsam den gesamten Workflow zur Herstellung der therapeutischen Viren abdecken.
Publikationen
[1] Bailer, S.M.; Funk, C.; Riedl, A.; Ruzsics, Z. (2017) Herpesviral vectors and their application in oncolytic therapy, vaccination, and gene transfer, Virus Genes 53(5): 741–748, DOI: 10.1007/s11262-017-1482-7
http://publica.fraunhofer.de/dokumente/N-455785.html
[2] Bailer, S.M. (2021) TheraVision – An oncolytic virus platform technology, European Biotechnology 20: 36
Projektinformationen
Projekttitel
TheraVision – Plattformtechnologie zur Entwicklung, Herstellung und Testung von Viren zur Tumortherapie
Projektlaufzeit
April 2017 – Dezember 2020
Kooperationspartner
- Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB, Stuttgart (Koordination: Prof. Dr. Susanne Bailer)
- Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM, Braunschweig und Regensburg
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg
- Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI, Leipzig
- Fraunhofer-Institut für Techno- und Wirtschaftsmathematik ITWM, Kaiserslautern
Förderung
Wir danken der Fraunhofer-Gesellschaft für die Förderung des Projekts »TheraVision – Plattformtechnologie zur Entwicklung, Herstellung und Testung von Viren zur Tumortherapie« im Rahmen der marktorientierten Vorlaufforschung (MAVO).