Skin Heal – Partikelbasierte Formulierung für die verbesserte Wundheilung

Die effektive und kostengünstige Behandlung chronischer Wunden ist eine große Herausforderung im Gesundheitswesen. Aufgrund des demographischen Wandels nimmt die Anzahl chronischer Wunden – vor allem das diabetische Ulcus – stetig zu. Bisher sind die Amputation von Extremitäten und der damit verbundene Verlust der Lebensqualität häufig unvermeidbar. Die Entwicklung und Evaluierung neuer Therapieformen für chronische Hauterkrankungen sind daher in Hinsicht auf eine Kostenreduktion wie auch eine verbesserte Versorgung wichtig. Für die individuelle Behandlung dieser chronischen Wunden entwickeln wir innerhalb des Fraunhofer-Übermorgen-Projekts »SKIN HEAL« partikelbasierte Formulierungen. Die wirkstoffbeladenen Partikel können in kommerziellen Wundauflagen integriert oder direkt bei der Therapie als pharmazeutische Formulierungen eingesetzt werden.

Mittels unterschiedlicher Partikeltechnologien werden hierfür am Fraunhofer IGB wirkstoffbeladene Mikro- und Nanopartikel formuliert. Als pharmakologisch wirkende Substanzen (active pharmaceutical ingredients, APIs) setzen wir sowohl niedermolekulare Wirkstoffe als auch Proteine ein. Als Grundmaterial für die Partikel wurde Chitosan sowie dessen Derivat Chitosanhydrochlorid ausgewählt. Chitosan ist ein biobasiertes, biokompatibles Polymer, das aus Krabbenschalen gewonnen wird und antimikrobielle Eigenschaften aufweist. Für die Formulierung von Wirkstoffen, die bei der Wundheilung eingesetzt werden wie beispielsweise Dexpanthenol oder TGF-β (Transforming Growth Factor), konnten wir erfolgreich Sprühtrocknungsverfahren entwickeln. Hierzu stehen am Fraunhofer IGB der Minisprühtrockner B-290 und der Nanosprühtrockner B-90 der Firma Büchi zur Verfügung. Die Prozessparameter der Sprühtrocknung beim Einsatz des Minisprühtrockners wurden dabei mittels statistischer Versuchsplanung (design of experiments, DoE) verifiziert. Dies gewährleistet ein unkompliziertes Upscaling der Prozessparameter für die Übertragung des Sprühtrocknungsverfahrens in die Großproduktion.

Sowohl mittels Mini- als auch Nanosprühtrockner konnten Dexpanthenol- und TGF-b-beladene Chitosan- und Chitosanhydrochloridpartikel hergestellt werden (Abbildung 1 und 2). Die statistische Versuchsplanung ist unter anderem dafür geeignet, die Prozessparameter hinsichtlich der Partikelgröße zu optimieren. Mithilfe dieses Verfahrens konnten wir ein Modell erstellen, mit dem sich die Partikelgröße (d₅₀) bei der Partikelherstellung mittels des Minisprühtrockners (Abbildung 3) gezielt einstellen lässt. So konnten wir Chitosanpartikel mit definierten Partikelgrößen von 2 µm, 5 µm und 10 µm herstellen. Die Partikel wurden am Fraunhofer ISC in Fasern der CE-zertifizierte Kieselgelfaser-Vlies-Wundauflage integriert (Abbildung 4). Am besten waren hierfür die Chitosanpartikel mit einem Durchmesser kleiner 5 µm geeignet.

Für die kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe wurden die Chitosan- und Chitosanhydrochloridpartikel mittels ionischer Gelation unter Einsatz von Tripolyphosphat (TPP) und anschließender Sprühtrocknung quervernetzt. Hierbei wurde die Konzentration an Tripolyphosphat variiert und es wurden dabei Verhältnisse von 0, 4, 7, 10 und 12 Prozent Vernetzer eingesetzt. Über diese zusätzliche Quervernetzung der Matrix und den gewählten Quervernetzungsgrad lässt sich die Freisetzungsrate des Wirkstoffs wirksam steuern.

Die Sprühtrocknung ist als Verfahren für die Herstellung von partikelbasierten Formulierungen für die verbesserte Wundheilung geeignet. Die Partikel konnten erfolgreich in Wundauflagen integriert werden. Durch Variation des Kapselmaterials oder ein zusätzliches Beschichten der Partikel kann das zeitliche Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe aus den Partikeln weiter optimiert werden. Hierfür werden derzeit verschiedene Vernetzer (kovalent und nicht kovalent) bei der Herstellung der Chitosanpartikel getestet.

Die hier entwickelten Partikelsysteme können auf unterschiedlichste Fragestellungen im Bereich der Formulierung sowohl von niedermolekularen Wirkstoffen als auch von Biopharmazeutika übertragen werden. So konnte bereits Interferon unter vollständigem Erhalt der Bioaktivität verkapselt werden [1].

[1] Gruber-Traub, C.; Burger-Kentischer, A.; Gretzinger, S.; Hirth, T.; Weber, A. (2012) Spray drying of BSA- and interferon-β loaded chitosan particles. Chemie Ingenieur Technik 84, 343-348

Wir danken der Fraunhofer-Gesellschaft für die Förderung des Projekts »SKIN HEAL« im Rahmen des Programms »Märkte von Übermorgen«.

Fraunhofer ISC, Würzburg